Familial Renal Glucosuria and SGLT2: From a Mendelian Trait to a Therapeutic Target
Cuatro miembros de dos familias transportadoras de glucosa, SGLT1, SGLT2, GLUT1 y GLUT2, son expresados diferencialmente en el riñón, y tres de ellos han demostrado ser necesarias para la resorción normal de la glucosa del filtrado glomerular. Las mutaciones en SGLT1 se asocian con la glucosa-galactosa, SGLT2 con glucosuria renal familiar (FRG), y GLUT2 con síndrome de Fanconi-Bickel. Los pacientes con FRG han disminuido la reabsorción tubular renal de la glucosa de la orina en ausencia de hiperglucemia y otros signos de disfunción tubular.Glucosuria en estos pacientes puede variar de <1 a> 150 g/1.73 m 2 por d. La mayoría de los pacientes no parecen desarrollar problemas clínicos significativos en el tiempo, y una descripción más detallada de secuelas de la enfermedad específica en estos individuos es crítica. SGLT2, un transportador crítico en la reabsorción de glucosa tubular, se encuentra en el segmento S1 del túbulo proximal, y, como tal atención, recientemente se ha dado a los inhibidores de SGLT2 y su utilidad en pacientes con diabetes tipo 2, que podría beneficiarse de la glucosa efecto reductor de tales compuestos. Una analogía natural está hecho de la inhibición de SGLT2 a observaciones con inactivación de las mutaciones de SGLT2 en pacientes con FRG, la condición hereditaria que produce glucosuria benigna. Esta revisión ofrece una visión general de la fisiología renal transporte de glucosa, FRG y su curso clínico, y el potencial de inhibición de SGLT2 como diana terapéutica en la diabetes tipo 2.
La glucosa es la fuente primaria de energía para el cerebro, los músculos y otros órganos. Bicapas de lípidos de membrana, sin embargo, son prácticamente impermeable a moléculas de glucosa hidrófilos y se basan en los transportadores de glucosa para facilitar su movimiento a través de las membranas celulares y su distribución hacia y dentro de diversos tejidos ( 1 , 2 ). El riñón contribuye a la homeostasis de la glucosa por la reabsorción de aproximadamente 180 g del filtrado glomerular cada día. Debido a la actividad de los transportadores de glucosa en el túbulo proximal renal, <0,5 g / d (rango de 0,03 a 0,3 g / d) se excreta en la orina de adultos sanos ( 1 , 2 ).
Hay dos medios de transporte de la glucosa, el transporte activo de facilitación y secundario, cada uno de los cuales implica diferentes clases de transportadores.Facilitación del transporte, que es impulsada por el gradiente de concentración a través de las membranas celulares, se produce esencialmente en todos los tipos de células y está mediado por miembros de la familia de transportadores GLUT.Transporte activo secundario es el primer paso en el transporte transcelular de glucosa en el intestino y el riñón y está mediado por miembros de la familia de transportadores SGLT. GLUTs están codificadas por los SLC2 genes, mientras que SGLTs están codificadas por los SLC5 genes. Es posible que otros transportadores puede dar cuenta de la actividad adicional de transporte de glucosa en el riñón.Por ejemplo, las mutaciones en el transportador monocarboxilato MCT12, codificada por el SLC16A12 gen, resultaron ser responsable de una condición autosómica dominante heredado caracterizado por cataratas juveniles con microcornea y leve glucosuria renal (OMIM 612018), destacando el papel de los transportistas que no sean el GLUTs y SGLTs en el manejo renal de glucosa ( 3 ).
Hay> 220 miembros en el SLC5 familia, también conocidos como la familia de sustrato de sodio gen symporter (IUPE), de los cuales 12 se han identificado en el genoma humano ( 4 , 5 ). Miembros de SGLT son multifuncionales proteínas unidas a la membrana que muestran una amplia gama de funciones de sodio acoplado a co-transporte de azúcares, monocarboxilatos, aminoácidos, vitaminas, osmolitos, y los iones de sodio a la actividad uniporter, canales de urea y agua, sensores de glucosa, y la supresión de tumores ( 4 , 5 ).
Al menos dos acoplados de sodio-glucosa, transportadores SGLT1 y SGLT2, desempeñan un papel importante en la membrana apical de las células del túbulo proximal en el riñón ( Figura 1 ). Estos transportadores primero se unen Na + , se unen antes de la glucosa, y la electroquímica Na + gradiente generado por la Na +/ K + -ATPasa es la fuerza motriz para la actividad symporter. SGLT1 se expresa predominantemente en los enterocitos ( 6 ). Su función principal aquí es mediar la glucosa y el transporte activo galactosa través de la membrana apical a una concentración de azúcar bajo, sino que también media la expresión de los transportadores facilitadores de alta concentración de glucosa. Aunque no implicado en la resorción de la mayor parte de la glucosa en el riñón, las características cinéticas de SGLT1 son favorables para el transporte de la glucosa cuando está presente a bajas concentraciones. Además del intestino y el riñón, SGLT1 se expresa en órganos tales como el cerebro y el corazón.
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Figura 1.
Un modelo de Na + transporte / glucosa en el riñón. SGLT2 se expresa predominantemente en el segmento S1 del túbulo proximal y es responsable de la gran mayoría de reabsorción de la glucosa de la orina.
SGLT2 expresión se produce predominantemente en el borde en cepillo luminal del túbulo proximal de la corteza renal, donde es el transportador principal que media la glucosa resorción ( 7 ) ( Tabla 1 ). También se expresa en un grado mucho menor en otros órganos, incluyendo el hígado. SGLT4, SGLT5, SGLT6, y SMIT1 se expresan en varios tejidos, incluyendo el riñón, y una supuesta función en el transporte de glucosa en el riñón se anticipa pero aún no se ha mostrado.SGLTs son proteínas multifuncionales, y para los restantes seis productos deSLC5 genes que se predice que existen en el genoma humano, las diferentes funciones han sido reportados. Por ejemplo, SGLT3, inicialmente asignada a ser un co-transportador sobre la base de homología de secuencia, se caracterizó más adelante como la glucosa-gated canal de iones se expresa en las neuronas colinérgicas y la unión neuromuscular ( 8 ) y podría desempeñar un papel en la dieta desencadena la motilidad intestinal.
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Tabla 1.
Sustratos y distribución de los transportadores de glucosa humanos
Ubicación y afinidades relativas de SGLT renal para la glucosa
SGLT2 y SGLT1 se pueden distinguir por sus afinidades por la glucosa y Na + y su ubicación en el riñón ( 9 - 12 ). SGLT2 se expresa exclusivamente cerca de la temprana túbulo contorneado proximal (denominada S1) ( 13 ), mientras que se expresa SGLT1 cerca del túbulo proximal medular (denominado S3) ( 9 - 11 ).SGLT2 es una baja afinidad y alta capacidad transportador de glucosa, mientras que SGLT1 es una alta afinidad y baja capacidad transportador de glucosa. SGLT1 transporta la glucosa y la galactosa ( 10 ), tiene una K 0,5 para la glucosa de aproximadamente 0,4 mM, y lleva dos moléculas de Na + por cada molécula de glucosa. SGLT1 tiene una K 0,5 de aproximadamente 3 mM de Na + ( 14 ). SGLT2 tiene una K 0,5 para la glucosa de aproximadamente 2 mM, lleva una molécula de Na + por cada molécula de glucosa, y tiene una K 0,5 de Na + de 100 mM ( 14 ).SGLT2, a diferencia de SGLT1, no transporta galactosa. Por lo tanto, la mayor parte de la glucosa se reabsorbe en el segmento S1 por el transportador SGLT2 de alta capacidad, mientras que la glucosa restante que entra en el segmento S3 es reabsorbido por la alta afinidad de SGLT1 transportador; juntos minimizar la pérdida de glucosa en la orina ( 14 ) .
SGLT Estructura y Dinámica de Proteínas de Transporte
Humano SLC5 genes codifican para proteínas con una masa molecular de aproximadamente 75 kD. Presentan similitud funcional considerable, a pesar de que los solutos transportados son variables. La topología y el modelo de estructura secundaria de SGLT1, el miembro más estudiado de la IUPE grupo, ha sido experimentalmente delineado por extensos análisis de su secuencia primaria, la comparación de secuencias, los métodos computacionales de predicción, y los ensayos funcionales y microscópicos de electrones a cabo en sistemas de expresión heterólogos ( 2 , 4 , 15 , 16 ). La topología de la membrana de otros miembros de la familia SGLT se prevé que sea similar sobre la base de su ascendencia común, la función, y similares secuencias primarias. SGLT2, que se compone de 672 aminoácidos, tiene 59% de identidad con los 664 aminoácidos que constituyen SGLT1 ( 17 ). En general, los dominios citoplásmicos se conservan mejor que los dominios extracelulares entre SGLTs.
Los miembros de la familia comparten un núcleo común SGLT de 13 hélices transmembrana (TMH), aunque algunos miembros tienen uno o dos otros terminales C-hélices. SGLT1 y SGLT2 ambos tienen 14 TMHS tanto con los hidrófobos N-y C-terminal de dominios extracelular acostado ( 2 ). La secuencia de consenso IUPE [GS] -2 (2) - [LIY]-x (3) - [LIVMFYWSTAG] (7)-x (3) - [LIY] - [STAV]-x (2)-GG-[ LMF]-x-[SAP] radica en TMH5. Además, los SGLTs eucariotas más pequeños y de los miembros de la subfamilia de SMIT compartir una RxTx (4)-FLAGx (4)-WWX (2)-GAS motivo cerca del dominio N-terminal, en TMH2 proximal.
La estructura cristalina de vSGLT, un cotransportador de sodio-galactosa deVibrio parahaemolyticus y un miembro de la IUPE, se informó recientemente ( 18 ).La proteína se reúne como un dímero apretados paralelo, aunque el trabajo previo ha demostrado que SGLT1 es completamente funcional como un monómero. El núcleo estructural está formado a partir de cinco repeticiones invertidas TMHS (2 a 6 y 7 a través de 11; Figura 2 A). Siete TMHS (2 a 4, 7 a 9, y 11) contribuyen a la interacción de la cadena lateral para la selectividad de ligando. Puertas extracelulares e intracelulares que delimitan la vía de la galactosa se identificaron, con residuos M73, Y87, F424 y la formación de la matriz extracelular y Y263, Y262, y W264 formando los intracelulares. Hay una plausibles Na + -sitio de unión en la intersección de TMH2 y TMH9, aproximadamente 10 Å de distancia del sitio de unión al sustrato. Externo Na +se une primero, lo que facilita TMH2 reordenamientos para formar el sitio de unión al sustrato. Galactosa unión induce la formación de la puerta extracelular y aumenta la cavidad intracelular por cambios conformacionales en TMH3, TMH4, TMH7 y 8, y a través de TMH9 11. Por último, el desplazamiento de Y263 comunicados de Na + y luego galactosa intracelularmente ( Figura 2 B).
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Figura 2.
Estructura de vSGLT. (A) Topología. La estructura es de color como un arco iris desde el término N-(rojo) al terminal C (púrpura). Los trapecios azules y rojas representan la topología invertida de TMH2 través TMH6 y TMH7 través TMH11. El hexágono gris con línea roja representa la galactosa. Los residuos implicados en el reconocimiento azúcar, residuos de la puerta, y una propuesta de Na+ sitio se muestra en cian, gris, y los círculos amarillos. (B) alternando accesibilidad. (Izquierda) cortar a través de la superficie del modelo orientado hacia el exterior visto desde el plano de la membrana que muestra la cavidad extracelular (malla azul). (Derecha) cortar a través de la superficie de la estructura orientado hacia el interior en el plano de la membrana que muestra la cavidad intracelular (malla azul). Hélices muestran reordenamiento estructural son de color naranja, verde y azul para hélices TMH3, TMH7 y TMH11, respectivamente; hélices con poco movimiento son de color blanco. La superficie se muestra en beige. La galactosa se muestran como esferas negras y rojas para los átomos C y O, respectivamente. Y263 y el Na + iones son de color como esferas gris y azul, respectivamente. Reproducido de la referencia ( 18 ), con su permiso.
Otras funciones de SGLTs
Además de su papel en el transporte de azúcar, SGLTs puede funcionar como uniporters. SGLT1, SGLT3, y SGLT5 transporte de Na + en ausencia de azúcar ( 19). SGLT3 funciona como un sensor de glucosa en las células neuronales viscerales ( 8 ). SGLT1 y otros co-transportistas han demostrado que funcionan como canales para el agua y otros solutos hidrofílicos pequeñas cuando se expresa en oocitos ( 20 , 21 ) y se cree que juegan un papel importante en fluidos y el transporte de urea a través del intestino. SGLT1 se ha demostrado que desempeñan un papel importante en el transporte de agua a través de la membrana del borde en cepillo intestinal por cualquiera de co-transporte de agua junto con Na + y glucosa o por ósmosis ( 20 , 22 , 23 ). SGLT1 no se limita a mediar en el transporte activo secundario en la membrana apical de los enterocitos en sí, sino también regula otros mecanismos de transporte de glucosa, tales como la promoción de la inserción de GLUT2 en la membrana apical para proporcionar un componente de facilitación de la absorción de hasta tres veces mayor que la de SGLT1 solo para que coincida con la ingestión dietética de hidratos de carbono ( 24 ).
Regulación de la expresión y la actividad SGLT2 (en Diabetes)
Se ha demostrado previamente que los pacientes con diabetes tipo 1 tenían un aumento significativo en el máximo transporte renal de la glucosa ( 25 ), y varios modelos de roedores de la diabetes han demostrado la regulación positiva de la proteína de GLUT2 en los túbulos proximales renales de animales diabéticos a largo plazo hiperglucemia, el apoyo a la necesidad de mayor flujo de salida de la glucosa y reabsorción de la glucosa ( 26 , 27 ). Es interesante que no hay cambios en la expresión de la proteína SGLT1 se han detectado ( 27 ). En cuanto a la expresión de SGLT2, sin embargo, los estudios se han visto obstaculizados por la falta de anticuerpos adecuados.
Las células renales proximales aisladas a partir de la orina de pacientes con diabetes tipo 2 muestra una elevación de SGLT2 mRNA en comparación con los individuos sanos ( 28 ), y en un modelo de rata de diabetes, SGLT2 y factor nuclear de hepatocitos 1α (HNF1α) la expresión del ARNm se incrementó pero invertida tras el tratamiento con insulina o florizina, un inhibidor de SGLT ( 29 ).Cambios similares se han reportado para GLUT2 en ratas diabéticas en día 6 del tratamiento con insulina o florizina ( 30 ). HNF1α es un activador de la transcripción codificado por el TCF1 gen, que se encuentra mutado en la diabetes de comienzo en la madurez del joven de tipo 3 (MODY3), una forma autosómica dominante de la no dependiente de insulina ( 31 ). Defectuoso reabsorción renal de glucosa en varias familias con MODY3, incluyendo en algunos miembros euglucémicos, se ha descrito ( 32 , 33 ). HNF1α - / - ratones homocigotos, en comparación con compañeros de camada de tipo salvaje sanos o heterocigotos, secreción deficiente de insulina muestra y la hiperglucemia ( 34 ), sin embargo, las concentraciones de glucosa en plasma fueron menores de lo esperado en vista de la gravedad del defecto secretor de insulina, probablemente secundaria a el defecto de resorción de glucosa asociado detectado en estos ratones ( 33 - 35 ).SGLT2 expresión se ha demostrado en sistemas murinos para ser controlado por HNF1α, y HNF1α sitios de unión han sido identificados en el ratón SLC5A2promotor del gen de ( 29 , 33 ), por lo tanto, la concentración de glucosa en plasma parece ser un importante modulador de la actividad de SGLT2, y esta actividad puede ser regulada, en parte, por la expresión HNF1α.
La glucosuria renal familiar
Glucosuria puede ocurrir en el contexto de la disfunción global del túbulo proximal, conocido como el Fanconi-de Toni-Debré síndrome, o síndrome de Fanconi renal. Glucosuria en este ejemplo acompaña a la excesiva excreción urinaria de aminoácidos, fosfato, bicarbonato, y otros solutos que típicamente son reabsorbidas en el túbulo proximal. La presencia de glucosuria en ausencia de ambos generalizada disfunción tubular proximal y la hiperglucemia es conocida como glucosuria renal y reconocido como un trastorno hereditario y de ahí la designación de glucosuria renal familiar (FRG).
Criterios diagnósticos y modo de herencia
En función de los criterios diagnósticos utilizados, las prevalencias diferentes y modos de herencia se informó de FRG. Las investigaciones iniciales utilizaron una evaluación no cuantitativa de glucosuria después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral como una técnica de diagnóstico ( 36 ). Bajo estas circunstancias, surgieron evidencias de una herencia autosómica dominante. Cuando más tarde se aplicó esta técnica con fines de detección, una incidencia de glucosuria renal en la población general de 0,29% fue propuesto ( 37 ). Mármol en 1947 ( 38 ) definió los criterios diagnósticos más rigurosos, y la condición fue reportada como autosómica recesiva y poco común. Estos criterios revisados incluye una normal de la prueba de tolerancia oral a la glucosa en cuanto a la concentración de glucosa en plasma, los niveles plasmáticos normales de insulina, ácidos grasos libres, la hemoglobina glucosilada, y los niveles urinarios relativamente estables de glucosa (10 a 100 g / d; excepto durante el embarazo, cuando se puede aumentar) con glucosa presente en todas las muestras de orina. La orina debe contener glucosa como la única fuente de hidratos de carbono, y los individuos deberían tener un almacenamiento normal de los carbohidratos y la utilización ( 38 ). A mediados de la década de 1950, los estudios de valoración renal delineadas glucosurias renales en tipo A y tipo B ( 39 ). Los pacientes con glucosuria renal de tipo A se caracterizan por un bajo umbral renal de la glucosa y una baja reabsorción de glucosa tubular máximo en contraste con los individuos con FRG tipo B, que tienen un umbral bajo, pero todavía puede llegar a un máximo normal de la reabsorción de glucosa tubular, provocando una anormal splay de su filtración-resorción curva ( Figura 3 ). Más tarde, la ausencia completa de transporte de glucosa renal se encontró en muy pocos individuos y designado como tipo O glucosuria ( 40 ). Cuantificación de glucosa en la orina recogida 2 a 4 h después de una carga de glucosa de 50 g en tres genealogías dio la primera idea de que el modo de herencia para FRG podría ser uno de los co-dominancia: Los individuos supuestamente a ser homocigotos para la afección tenían persistente pesada glucosuria y con experiencia "glucosuria renal", mientras que los heterocigotos putativo como leves (o no glucosuria) y tenía sólo el "rasgo glucosuria renal" ( 41 ). Alsacia y Rosenberg ( 42 ) informó que tanto el tipo A y el tipo B glucosuria renal se podía observar en la misma familia, y que ambos padres pueden ser completamente normal o mostrar una anormalidad en el transporte renal de glucosa tubular. Se postula que esto podría ser debido a la expresión variable de una mutación dominante o, alternativamente, que dos genes diferentes, podrían estar involucrados: Un gen mutante B que conduce a la disminución en la afinidad de un transportador de glucosa para la glucosa y un mutante de un gen que lleva a reducción de la capacidad de transporte.
Caracterización del FRG en tipos A, B / E / S se presenta aquí principalmente por razones históricas. Actuales hallazgos moleculares han permitido apropiadas correlación genotipo-fenotipo en la gran mayoría de los casos y, en consecuencia, una clasificación más simple y más fácil en FRG.
Genética Molecular
Desde SLC5A2 fue clonado y la delimitación de los principales mecanismo de reabsorción renal de glucosa producida aparente, este transportador fue implicado como un gen candidato importante para la República Federal de Alemania ( 7 ). La primera mutación en el SLC5A2 gen, colocado en 16p11.2, se informó por Santer et al. ( 43 ), y más series de casos han confirmado que las mutaciones en SLC5A2 son de hecho responsable de la gran mayoría de los casos de BRD ( 44 - 46 ). Apoyo adicional proviene de varios reportes de casos ( 47 - 51).
Aunque el patrón de herencia que mejor se adapte FRG es uno de los co-dominancia, sorprendentemente, el aumento de la excreción de glucosa no se observó en todos los individuos con mutaciones similares o idénticos, la heterocigosidad para mutaciones en particular, lo que sugiere un papel de los factores no genéticos o de otros genes en renal transporte de glucosa. Además, en sólo unos pocos pacientes con FRG hace el enfoque de la excreción renal de la carga filtrada ( por ejemplo , en el paciente original con glucosuria renal familiar tipo O y la homocigosidad para un codón de parada prematuro [347X]), sin embargo, otros pacientes con mutaciones truncantes ( por ejemplo , p.W440X) se encontraron para excretar sólo aproximadamente la mitad de la carga filtrada. De nuevo, esto sugiere que otros transportadores en determinadas circunstancias puede reabsorber una cantidad significativa de la glucosa en estos pacientes. En SGLTs particular, otros que se sabe que se expresa en el riñón y cuyas funciones no han sido clarificadas son candidatos para genes modificadores en FRG. Al menos tres pacientes se han reportado no tener ninguna mutación identificada después de la secuenciación de la región codificante entera de SLC5A2 ( 44 , 45 ), que también plantea la posibilidad de la heterogeneidad genética. En efecto, un locus en el cromosoma 6, en estrecha relación genética con el complejo HLA, ha sido posicionado y nombrado GLYS1 sobre la base de análisis de segregación en cinco genealogías afectadas no relacionados ( 52 ), sin embargo, este gen hipotética permanece para ser clonado. Alternativamente, las mutaciones en la región promotora o la heterocigosidad para grandes deleciones que no son detectables por PCR también puede explicar los hallazgos.
Análisis de la estructura genómica de SGLT2 humano reveló un gen 14-exón 8 kb que se extiende con una organización intrón-exón que es similar al SGLT1 ( 44 ).Todos los intrones mostrar el donante y aceptor de empalme secuencias consenso GT / AG, y una repetición CA no declarada previamente fue identificado en el intrón 1. La secuencia de 2019 pb codificante predice con precisión el residuo 672-SGLT2 proteína se informó anteriormente después de la clonación deSGLT2 de una biblioteca de ADNc de riñón humano ( 17 ). No hay reportes de variantes o isoformas de empalme.
SGLT2 inhibición: Una nueva opción para el tratamiento de la diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 se caracteriza por hiperglucemia que da como resultado tanto de la resistencia periférica a la acción de la insulina y de fallo progresivo de la función de las células pancreáticas β ( 60 ). La hiperglucemia crónica de la diabetes puede conducir a complicaciones microvasculares y macrovasculares, y también contribuye, por medio de la glucotoxicidad, a disfunción de las células β y resistencia a la insulina, lo que agrava el proceso de la enfermedad ( 61 ). Una nueva estrategia para reducir la hiperglucemia es apuntar a la excreción renal de glucosa por la inhibición de SGLT2. La evidencia de un efecto beneficioso no sólo proviene de pacientes con RFA pero también a partir de estudios de florizina, un producto natural aislado de la corteza de la raíz del árbol de manzana y conocido desde el siglo 19 para causar glucosuria. Cuando florizina se administró a ratas parcialmente pancreatectomizados, la hiperglucemia se corrigió sin cambiar los niveles de insulina, y tanto la sensibilidad a insulina ( 62 ) y la secreción de insulina ( 63 ) se restablece a normal. Esto proporcionó la primera evidencia de que la hiperglucemia per se puede llevar al desarrollo de resistencia a la insulina.A pesar de demostrar la utilidad como un agente antihiperglicémico en varios modelos de roedores de la diabetes, florizina se suspendió porque era fácilmente hidrolizado y mal absorbido por el intestino, y se inhibe igualmente SGLT1, así como SGLT2 ( 64 ). Por otra parte, su metabolito activo, floretina, inhibe transportadores de glucosa nonspecifically otros.
Varios inhibidores selectivos de SGLT2 se han desarrollado para superar las desventajas de florizina. En una variedad de modelos animales, han demostrado inducir glucosuria, glucosa inferior sangre sin alterar los niveles de insulina, mejoran la sensibilidad a la insulina y reducir la producción de glucosa hepática (65 - 69 ). Algunos ya están en proceso de evaluación en ensayos clínicos, y los datos publicados están disponibles para dapagliflozina, que es 1200 veces más selectivo para SGLT2 de SGLT1. Cuando se administra durante 14 días a los pacientes sin tratamiento previo con fármacos o metformina tratos con diabetes tipo 2, dapagliflozina indujo un incremento dosis-dependiente de la excreción urinaria de glucosa, alcanzando un máximo de 70 g / d, y la glucosa en sangre en ayunas y la tolerancia a la glucosa ( 70 ). En un estudio más prolongado, un total de 348 pacientes sin tratamiento previo fármaco con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar para recibir 2,5, 5,0, 10,0, 20,0, o 50,0 mg de dapagliflozina; 1,5 g de metformina, o placebo ( 71 ). Reducción significativa de la hemoglobina glucosilada, glucosa en plasma en ayunas, y el peso corporal se había producido por el final del estudio. El compuesto se encontró que tienen un efecto diurético suave con una disminución en la presión sistólica. En el ensayo de tratamiento de corta duración con dapagliflozina se informó anteriormente, un aumento en el sodio urinario fue observado inicialmente, volviendo a los valores basales el día 13 ( 70 ). En el estudio piloto que incluyó a 348 pacientes con diabetes tipo 2, se demostró que la dapagliflozina muestra un efecto dependiente de la dosis diurético suave según la evaluación de la producción diaria de orina ( 71 ). Por desgracia, el sodio urinario no se informó, por lo que sólo podemos especular si este efecto diurético fue una consecuencia de la ósmosis glucosuric o, en su defecto, en función de la natriuresis verdadero reflejo del fracaso de la nefrona distal para compensar las Na + pérdidas proximales. En cualquier circunstancia, no hay cambios en el sodio sérico (es decir, hipernatremia) se informó, lo que lleva a pensar que el aumento de la depuración de agua libre es clínicamente irrelevante.
Además, los pacientes tratados experimentaron una pérdida de peso sostenida.Episodios de hipoglucemia fueron similares en comparación con el grupo tratado con metformina, pero la incidencia de las infecciones genitales fue mayor.
Es de destacar que ambos estudios con dapagliflozina informó inhibición incompleta de SGLT2 con menores niveles de glucosuria que en las formas más graves de FRG. Es posible que la acumulación de glucosa tubular compite con dapagliflozina para SGLT2 de unión, lo que limita el grado de inhibición.
La inhibición de la absorción renal de glucosa puede proporcionar varias ventajas en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. A diferencia de los fármacos antidiabéticos que causan aumento de peso, la pérdida diaria de calorías de 100 a 300 kcal asociado con la inhibición de SGLT2 puede ayudar a los pacientes realmente a perder peso. También se puede esperar que tenga un menor riesgo de desarrollar hipoglucemia, un efecto adverso ve a menudo con insulina o secretagogos de insulina. El efecto diurético leve observada puede hacer que los inhibidores de SGLT2 de la clase preferida de fármacos para ser utilizados en conjunción con las tiazolidinedionas, que se han demostrado para causar retención de fluidos, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca.Finalmente, el efecto diurético puede contribuir a BP control. La inhibición de SGLT2 se prevé que sea seguro y libre de consecuencias injustificadas a los pacientes, al menos desde glucosuria crónica. Esto se puede deducir a partir de la observación de los pacientes que tienen FRG y en los que mutaciones que ocurren naturalmente de SGLT2 manifiesta como un trastorno principalmente benignos.
